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La nostra pubblicazione (review) sulla cardiotossicità è online!

Alcuni farmaci antitumorali possono purtroppo indurre effetti collaterali sul cuore. Questo fenomeno, chiamato cardiotossicità, nei casi gravi può ridurre la qualità ed aspettativa di vita di pazienti malati di cancro, indipendentemente dal quadro clinico oncologico.

La buona notizia è che i complessi meccanismi molecolari responsabili di questi effetti in classi differenti di farmaci antitumorali stanno cominciando ad emergere, e grazie a ciò cominciano ad essere proposti potenziali approcci terapeutici per proteggere il cuore da questi effetti.

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Abstract: Chemotherapy and targeted therapies have significantly improved the prognosis of oncology patients. However, these antineoplastic treatments may also induce adverse cardiovascular effects, which may lead to acute or delayed onset of cardiac dysfunction. These common cardiovascular complications, commonly referred to as cardiotoxicity, not only may require the modification, suspension, or withdrawal of life-saving antineoplastic therapies, with the risk of reducing their efficacy, but can also strongly impact the quality of life and overall survival, regardless of the oncological prognosis. The onset of cardiotoxicity may depend on the class, dose, route, and duration of administration of anticancer drugs, as well as on individual risk factors. Importantly, the cardiotoxic side effects may be reversible, if cardiac function is restored upon discontinuation of the therapy, or irreversible, characterized by injury and loss of cardiac muscle cells. Subclinical myocardial dysfunction induced by anticancer therapies may also subsequently evolve in symptomatic congestive heart failure. Hence, there is an urgent need for cardioprotective therapies to reduce the clinical and subclinical cardiotoxicity onset and progression and to limit the acute or chronic manifestation of cardiac damages. In this review, we summarize the knowledge regarding the cellular and molecular mechanisms contributing to the onset of cardiotoxicity associated with common classes of chemotherapy and targeted therapy drugs. Furthermore, we describe and discuss current and potential strategies to cope with the cardiotoxic side effects as well as cardioprotective preventive approaches that may be useful to flank anticancer therapies.

Vai all’articolo originale (in inglese): Morelli MB, Miano C, Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Lauriola M and D’Uva G. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms and Strategies for Cardioprotection. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2022

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La nostra pubblicazione (review) sulla cardiogenesi diretta come innovativa strategia rigenerativa del cuore è online!

È possibile risvegliare il potenziale rigenerativo cardiaco intrinseco dopo lesioni importanti, ad esempio indotte da infarto miocardico? Siamo lieti di condividere la nostra pubblicazione (review) su un approccio emergente, promettente e in rapida evoluzione per la rigenerazione del cuore basato sulla stimolazione della proliferazione delle cellule muscolari cardiache endogene.

Abstract:  Despite considerable efforts carried out to develop stem/progenitor cell-based technologies aiming at replacing and restoring the cardiac tissue following severe damages, thus far no strategies based on adult stem cell transplantation have been demonstrated to efficiently generate new cardiac muscle cells. Intriguingly, dedifferentiation, and proliferation of pre-existing cardiomyocytes and not stem cell differentiation represent the preponderant cellular mechanism by which lower vertebrates spontaneously regenerate the injured heart. Mammals can also regenerate their heart up to the early neonatal period, even in this case by activating the proliferation of endogenous cardiomyocytes. However, the mammalian cardiac regenerative potential is dramatically reduced soon after birth, when most cardiomyocytes exit from the cell cycle, undergo further maturation, and continue to grow in size. Although a slow rate of cardiomyocyte turnover has also been documented in adult mammals, both in mice and humans, this is not enough to sustain a robust regenerative process. Nevertheless, these remarkable findings opened the door to a branch of novel regenerative approaches aiming at reactivating the endogenous cardiac regenerative potential by triggering a partial dedifferentiation process and cell cycle re-entry in endogenous cardiomyocytes. Several adaptations from intrauterine to extrauterine life starting at birth and continuing in the immediate neonatal period concur to the loss of the mammalian cardiac regenerative ability. A wide range of systemic and microenvironmental factors or cell-intrinsic molecular players proved to regulate cardiomyocyte proliferation and their manipulation has been explored as a therapeutic strategy to boost cardiac function after injuries. We here review the scientific knowledge gained thus far in this novel and flourishing field of research, elucidating the key biological and molecular mechanisms whose modulation may represent a viable approach for regenerating the human damaged myocardium.

Vai all’articolo originale (in inglese): : Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Pantano E, Miano C, Morelli MB and D’Uva G. Reawakening the intrinsic cardiac regenerative potential: molecular strategies to boost dedifferentiation and proliferation of endogenous cardiomyocytes. Frontiers in Cardiovascular Medicine – Cardiovascular Biologics and Regenerative Medicine, 2021

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Intervento del Dr.D’Uva alla quarta giornata della ricerca italiana nel mondo 2021

Pubblichiamo qui l’intervento del Dr. D’Uva alla trasmissione “Ricerca Vita e Futuro” condotta dal giornalista RAI/SNCCI Carlo Gentile e organizzata dall’Istituto Italiano di Cultura di Rabat diretto dalla Dr.ssa Carmela Callea.

La trasmissione in diretta si è svolta il 15 Aprile 2021, in occasione della Quarta Giornata della Ricerca Italiana nel Mondo, una manifestazione che si celebra ogni anno nell’anniversario della nascita di Leonardo Da Vinci. L’obiettivo è valorizzare il contributo dei ricercatori italiani alla scienza internazionale e promuovere la divulgazione dei risultati delle loro ricerche.

Nel suo intervento il Dr. D’Uva ripercorre brevemente il suo percorso scientifico e, con l’occasione, presenta la nascita e gli obiettivi dell’Associazione di Ricercatori e scienziati Italiani all’Estero (RIE), di cui è attualmente Presidente.

All’evento hanno anche partecipato come ospiti:
Luca Mercalli – Climatologo e Divulgatore Scientifico
Chiara Soletti – Italian Climate Network
Paola Mercogliano – Ricercatrice CMCC
Maria Francesca Spatolisano – Assistente del Segretario Generale per la Coordinazione Politica e gli Affari intra-agenzia, Dipartimento per gli Affari Economici e Sociali

La puntata intera, con gli interventi di tutti gli ospiti, è visibile sui seguenti canali:
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La traduzione simultanea in francesa è visibile sui seguenti canali:
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Grazie ad un finanziamento AIRC abbiamo la possibilità di implementare le nostre ricerche sul cancro e di reclutare due ricercatori

Abbiamo da poco ricevuto la bellissima notizia che una delle richieste di finanziamento è andata in porto! Si tratta del bando AIRC e ci permetterà di implementare le nostre ricerche sul cancro, in parallelo agli studi attuali nel campo della rigenerazione cardiaca e cardiotossicità di terapie antitumorali.

Il nostro laboratorio mira infatti a comprendere i meccanismi molecolari alla base del differenziamento e proliferazione cellulare per sviluppare nuove strategie per “bloccare” più efficacemente le cellule tumorali e per “sbloccare” il potenziale rigenerativo cardiaco. In particolare con questo progetto ci prefiggiamo di studiare le deregolazioni responsabili dello sviluppo e progressione del carcinoma mammario a fenotipo basale, un sottotipo tumorale particolarmente aggressivo.

In questo progetto di ricerca analizzeremo il ruolo e i meccanismi molecolari attivati da fattori di crescita nel differenziamento cellulare. L’ipotesi è che spingendo il carcinoma mammario basale verso un fenotipo più differenziato, si riesca a diminuire l’aggressività del tumore. Il progetto ha il potenziale di sviluppare nuove strategie differenziative per impedire alle cellule del tumore primario di disseminarsi nell’organismo e creare le cosiddette metastasi, uno dei principali problemi della progressione dei tumori solidi.

Questo finanziamento ci darà l’opportunità di reclutare due ricercatori (neolaureati o post-dottorato) nel nostro gruppo di ricerca su Bologna 2021 per i cinque anni di progetto. Per ricercatori pre-dottorato c’è anche la possibilità di intraprendere un Dottorato di ricerca. Ricercatori interessati e particolarmente motivati possono contattarci via mail (duva.gabriele@gmail.com), allegando il proprio CV.

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Il nostro ricercatore Nicola Pianca è il vincitore dell’ISHR/Servier Research Fellowship 2019

Complimenti a Nicola Pianca, ricercatore postdoc del nostro team, che ha appena ricevuto un importante premio internazionale!

Si tratta di una fellowship annuale offerta da SERVIER in collaborazione con la sezione europea della Società Internazionale per la ricerca sul cuore (International Society for Heart Reseach – ISHR).

Nel progetto portato avanti dal Dr. Pianca è oggetto di studio l’interazione tra fattori di crescita ed alcuni ormoni. I dati preliminari prodotti sono molto promettenti e sono stati già presentati in vari convegni internazionali nel corso dell’ultimo anno, suscitando un certo interesse della comunità scientifica internazionale. A giugno i dati saranno presentati in Cina durante il Congresso Mondiale della Società internazionale per la ricerca sul cuore, organizzatrice del premio ricevuto.

Orgogliosi del nostro team che cresce!

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Il nostro articolo sullo sviluppo del cuore è stato pubblicato su Nature!

Entusiasti di aver partecipato a questo progetto internazionale sullo sviluppo del cuore! Complimenti a Gonzalo del Monte Nieto e Richard Harvey!

Abstract: In vertebrate hearts, the ventricular trabecular myocardium develops as a sponge-like network of cardiomyocytes that is critical for contraction and conduction, ventricular septation, papillary muscle formation and wall thickening through the process of compaction. Defective trabeculation leads to embryonic lethality or non-compaction cardiomyopathy (NCC). There are divergent views on when and how trabeculation is initiated in different species. In zebrafish, trabecular cardiomyocytes extrude from compact myocardium, whereas in chicks, chamber wall thickening occurs before overt trabeculation. In mice, the onset of trabeculation has not been described, but is proposed to begin at embryonic day 9.0, when cardiomyocytes form radially oriented ribs. Endocardium–myocardium communication is essential for trabeculation, and numerous signalling pathways have been identified, including Notch and Neuregulin (NRG). Late disruption of the Notch pathway causes NCC5. Whereas it has been shown that mutations in the extracellular matrix (ECM) genes Has2 and Vcan prevent the formation of trabeculae in mice and the matrix metalloprotease ADAMTS1 promotes trabecular termination3, the pathways involved in ECM dynamics and the molecular regulation of trabeculation during its early phases remain unexplored. Here we present a model of trabeculation in mice that integrates dynamic endocardial and myocardial cell behaviours and ECM remodelling, and reveal new epistatic relationships between the involved signalling pathways. NOTCH1 signalling promotes ECM degradation during the formation of endocardial projections that are critical for individualization of trabecular units, whereas NRG1 promotes myocardial ECM synthesis, which is necessary for trabecular rearrangement and growth. These systems interconnect through NRG1 control of Vegfa, but act antagonistically to establish trabecular architecture. These insights enabled the prediction of persistent ECM and cardiomyocyte growth in a mouse NCC model, providing new insights into the pathophysiology of congenital heart disease.

Vai all’articolo originale (in inglese): Del Monte-Nieto G, Ramialison M, Adam AAS, Wu B, Aharonov A, D’Uva G, Bourke LM, Pitulescu ME, Chen H, de la Pompa JL, Shou W, Adams RH, Harten SK, Tzahor E, Zhou B and Harvey RP. Control of cardiac jelly dynamics by NOTCH1 and NRG1 defines the building plan for trabeculation. Nature, 2018

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Opportunità di research fellowship nel nostro lab

Stiamo reclutando un research fellow presso Fondazione MultiMedica ONLUS (Milano). Il contratto previsto è per 1 anno, partendo da Giugno 2018, e potenzialmente rinnovabile per un totale di tre anni.
Il progetto è finanziato da Fondazione Cariplo e le ricerche saranno condotte nel nostro laboratorio, a cavallo tra i campi di ricerca delcancro, cardiotossicità di farmaci antitumorali e rigenerazione cardiaca.

Il research fellows selezionato svilupperà un progetto su meccanismi di riparo cardiotossicità delle terapie anti-tumorali. La cardiotossicità è un effetto collaterale comune della chemioterapia e delle terapie a bersaglio molecolare, con un forte impatto sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza globale, indipendentemente dalla prognosi oncologica. L’obiettivo è quello di sviluppare strategie per ridurre gli effetti collaterali cardiotossici delle attuali terapie anti-tumorali, implementando allo stesso tempo la loro efficacia. Utilizzando colture in vitro di cellule del carcinoma mammario e di cardiomiociti primari di topo, le attività di ricerca si concentreranno sul ruolo di specifici fattori di crescita e recettori nella regolazione dello stato di differenziamento cellulare, e il loro impatto su crescita tumorale ed effetti cardiotossici. Saranno inoltre condotte analisi in vivo su modelli murini.

Requisiti dei candidati: E’ necessario un background di biologia molecolare, cellulare e biochimica, ovvero Laurea magistrale in Biotecnologie, Biologia o similari. I candidati devono avere almeno un anno di esperienza in laboratori di ricerca. E’ richiesta familiarità con tecniche standard di biologia molecolare e cellulare (Real time PCR, Western Blotting, Immunofluorescenza …), così come esperienza nel campo della biologia cardiaca e/o del tumore. E’ richiesta passione per la scienza così come un atteggiamento positivo verso la soluzione dei problemi al fine di perseguire progetti tecnicamente impegnativi e intellettualmente stimolanti in laboratorio.

Altri criteri: Il titolo di Dottorato di ricerca non è richiesto, ma è valutato positivamente. Eventuale esperienza in procedure per induzione di danno cardiaco in modelli murini (da agenti cardiotossici o infarto miocardico), così come nell’elaborazione di dataset derivanti da microarray o RNA-seq sono altri elementi considerati molto positivamente.

Come presentare domanda: i candidati interessati possono inviare il proprio CV (in lingua inglese o italiano) tramite email con oggetto “Research fellowships at Fondazione MultiMedica ONLUS” al Dr. Gabriele D’Uva (gabriele.duva@multimedica.it). Una o più lettere di raccomandazione sono benvenute, anche se non strettamente necessarie. Le interviste saranno condotte fino a quando la borsa di studio sarà assegnata.

Pubblicazioni relative al progetto:
D’Uva G et al., ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature Cell Biology, 2015
D’Uva G and Tzahor E, The key roles of ERBB2 in cardiac regeneration. Cell Cycle. 2015
Yutzey KE. Regenerative biology: Neuregulin 1 makes heart muscle. Nature, 2015 (News & Views on our article)
D’Uva G and Lauriola M, Towards the emerging cross-talk: ERBB family and steroid hormones. Seminars in Cell and Developmental Biology, 2016

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Il nostro articolo sulla rigenerazione cardiaca è stato pubblicato su Stem Cell Reports!

Felici di aver contribuito a questo progetto internazionale sulla rigenerazione del cuore! Congratulationi a Diana Nascimento e al suo team!

Abstract: So far, opposing outcomes have been reported following neonatal apex resection in mice, questioning the validity of this injury model to investigate regenerative mechanisms. We performed a systematic evaluation, up to 180 days after surgery, of the pathophysiological events activated upon apex resection. In response to cardiac injury, we observed increased cardiomyocyte proliferation in remote and apex regions, neovascularization, and local fibrosis. In adulthood, resected hearts remain consistently shorter and display permanent fibrotic tissue deposition in the center of the resection plane, indicating limited apex regrowth. However, thickening of the left ventricle wall, explained by an upsurge in cardiomyocyte proliferation during the initial response to injury, compensated cardiomyocyte loss and supported normal systolic function. Thus, apex resection triggers both regenerative and reparative mechanisms, endorsing this injury model for studies aimed at promoting cardiomyocyte proliferation and/or downplaying fibrosis.

Vai all’articolo originale (in inglese): Sampaio-Pinto V, Rodrigues S, Laúndos T, Silva E, Nóvoa F, Silva A, Cerqueira R, Resende T, Pianca N, Leite-Moreira A, D’Uva G, Thorsteinsdóttir S, Pinto-do-Ó P, Santos Nascimento D. Neonatal Apex Resection Triggers Cardiomyocyte Proliferation, Neovascularization and Functional Recovery Despite Local Fibrosis. Stem Cell Report, 2018

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D’Uva lab riceve il grant Cariplo Giovani Ricercatori su cancro e cardiotossicità

Appena ricevuto la bella notizia che un finanziamento di cui avevamo fatto richiesta è andato in porto!
Si tratta del bando “Cariplo – Giovani Ricercatori” e ci permetterà, in parallelo agli studi attuali nel campo della rigenerazione cardiaca a seguito di infarto, di ampliare le nostre ricerche su cancro e sull’emergente problema della cardiotossicità delle terapie antitumorali.
La cardiotossicità, ovvero effetti tossici sulla funzionalità del cuore, è infatti responsabile di una bassa qualità della vita e ridotta sopravvivenza di pazienti affetti da tumore, indipendentemente dalla prognosi oncologica. Lo scopo delle nostre ricerche sarà sviluppare strategie innovative per limitare questi danni, contemporaneamente aumentando l’efficacia delle terapie mirate al blocco dell’oncogene HER2 (ERBB2) in pazienti affetti da carcinoma mammario.
Il progetto è in collaborazione con l’Università di Bologna e Fondazione per la Ricerca Biomedica / Università di Torino.
Questo finanziamento ci darà anche l’opportunità di reclutare un altro ricercatore nel mio team. I dettagli saranno presto disponibili.
Buon 2018 a tutti!

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