D'Uva's Lab

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) activates a robust signalling network to which colon cancer tumours often become addicted. Cetuximab, one of the monoclonal antibodies targeting this pathway, is employed to treat patients with colorectal cancer. However, many patients are intrinsically refractory to this treatment, and those who respond develop secondary resistance along time. Mechanisms of cancer cell resistance include either acquisition of new mutations or non genomic activation of alternative signalling routes. In this study, we employed a colon cancer model to assess potential mechanisms driving resistance to cetuximab. Resistant cells displayed increased ability to grow in suspension as colonspheres and this phenotype was associated with poorly organized structures. Factors secreted from resistant cells were causally involved in sustaining resistance, indeed administration to parental cells of conditioned medium collected from resistant cells was sufficient to reduce cetuximab efficacy. Among secreted factors, we report herein that a signature of inflammatory cytokines, including IL1A, IL1B and IL8, which are produced following EGFR pathway activation, was associated with the acquisition of an unresponsive phenotype to cetuximab in vitro. This signature correlated with lack of response to EGFR targeting also in patient-derived tumour xenografts. Collectively, these results highlight the contribution of inflammatory cytokines to reduced sensitivity to EGFR blockade and suggest that inhibition of this panel of cytokines in combination with cetuximab might yield an effective treatment strategy for CRC patients refractory to anti-EGFR targeting.

Vai all’articolo originale (in inglese) : Gelfo V, Rodia MT, Pucci M, Dall’Ora M, Santi S, Solmi R, Roth L, Lindzen M, Bonafè M, Bertotti A, Caramelli E, Lollini PL, Trusolino L, Yarden Y, D’Uva G* and Lauriola M. A module of inflammatory cytokines defines resistance of colorectal cancer to EGFR inhibitors. Oncotarget 2016 (*co-last author)

I fattori di crescita attraverso i recettori tirosin chinasici (RTKs) della famiglia ERBB, insieme agli ormoni steroidei (SH) attraverso i recettori nucleari (NRs), sono importanti mediatori di processi cellulari. Le deregolazioni dei recettori della famiglia ERBB e degli ormoni steroidei sono alla base di numerose patologie, incluso il cancro, dimostrando così il ruolo centrale giocato da entrambi i sistemi.
Questa review riassume e approfondisce l’emergente interazione tra queste due importanti famiglie di recettori. Abbiamo descritto come questa interazione bidirezionale è organizzata, ovvero attraverso estese interazioni genomiche e non genomiche. Alla luce di studi recenti, abbiamo descritto come gli ormoni steroidei sono in grado di regolare finemente i “feedback loops” della segnalazione indotta dagli ERBBs, impattando così sulla risposta cellulare e fornendoci una nuova chiave per la comprensione della complessità dei processi biologici in condizioni fisiologiche e patologiche.
A nostro parere le interazioni tra ormoni steroidei e RTKs meritano di essere approfondite. Un approccio basato sulla biologia dei sistemi e tecnologie avanzate per l’analisi di tali interazioni potrebbero portare a grandi progressi nel campo della biologia molecolare, ponendo le basi per nuovi metodi di intervento farmacologico in numerose patologie, incluso il cancro.

Vai all’articolo intero (in inglese): D’Uva G* and Lauriola M*. Towards the emerging crosstalk: ERBB family and steroid hormones. Seminars in Cell & Developmental Biology, 2016 (*co-corresponding authors)

Lesioni cardiache, come quelle indotte da ischemia acuta, possono portare ad insufficienza cardiaca, la patologia cardiaca più comune e importante problema di salute in tutto il mondo. Questo è dovuto principalmente all’incapacità del cuore dei mammiferi di rigenerarsi dopo una lesione. Lo sviluppo di strategie per favorire i processi di rigenerazione cardiaca nell’uomo è quindi clinicamente indispensabile.

Vai all’editoriale: D’Uva G and Tzahor E. The key roles of ERBB2 in cardiac regeneration. Cell Cycle, 2015