Pubblicazioni scientifiche Archives

Aprile 15, 2022Aprile 15, 2022

La nostra pubblicazione (review) sulla cardiotossicità è online!

Alcuni farmaci antitumorali possono purtroppo indurre effetti collaterali sul cuore. Questo fenomeno, chiamato cardiotossicità, nei casi gravi può ridurre la qualità ed aspettativa di vita di pazienti malati di cancro, indipendentemente dal quadro clinico oncologico.

La buona notizia è che i complessi meccanismi molecolari responsabili di questi effetti in classi differenti di farmaci antitumorali stanno cominciando ad emergere, e grazie a ciò cominciano ad essere proposti potenziali approcci terapeutici per proteggere il cuore da questi effetti.

#cardiotossicità #farmaciantitumorali #ricercascientifica #medicina #salute #unibo #irccsmultimedica #conFondazioneCariplo

Abstract: Chemotherapy and targeted therapies have significantly improved the prognosis of oncology patients. However, these antineoplastic treatments may also induce adverse cardiovascular effects, which may lead to acute or delayed onset of cardiac dysfunction. These common cardiovascular complications, commonly referred to as cardiotoxicity, not only may require the modification, suspension, or withdrawal of life-saving antineoplastic therapies, with the risk of reducing their efficacy, but can also strongly impact the quality of life and overall survival, regardless of the oncological prognosis. The onset of cardiotoxicity may depend on the class, dose, route, and duration of administration of anticancer drugs, as well as on individual risk factors. Importantly, the cardiotoxic side effects may be reversible, if cardiac function is restored upon discontinuation of the therapy, or irreversible, characterized by injury and loss of cardiac muscle cells. Subclinical myocardial dysfunction induced by anticancer therapies may also subsequently evolve in symptomatic congestive heart failure. Hence, there is an urgent need for cardioprotective therapies to reduce the clinical and subclinical cardiotoxicity onset and progression and to limit the acute or chronic manifestation of cardiac damages. In this review, we summarize the knowledge regarding the cellular and molecular mechanisms contributing to the onset of cardiotoxicity associated with common classes of chemotherapy and targeted therapy drugs. Furthermore, we describe and discuss current and potential strategies to cope with the cardiotoxic side effects as well as cardioprotective preventive approaches that may be useful to flank anticancer therapies.

Vai all’articolo originale (in inglese): Morelli MB, Miano C, Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Lauriola M and D’Uva G. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms and Strategies for Cardioprotection. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2022

Marzo 23, 2022Aprile 15, 2022

Da un nostro studio emerge il potenziale ruolo dell’asse Neuregulina-ERBB3-ERBB2 nel carcinoma mammario basal-like/triplo-negativo

I tumori al seno denominati “triplo negativo” e “basal-like” sono sottotipi di carcinoma mammario particolarmente aggressivi e con meno opzioni terapeutiche.
I nostri risultati, appena pubblicati sulla rivista “Cancers“, suggeriscono che in questi sottotipi tumorali l’attivazione di una via di segnalazione cellulare composta dal fattore di crescita Neuregulina e dai recettori ERBB3 ed ERBB2 possa conferire alle cellule cancerose una incrementata capacità di crescere in assenza di adesione, conseguentemente sostenendo la disseminazione delle cellule tumorali e la crescita di metastasi.
Pertanto il nostro studio suggerisce di valutare, attraverso ulteriori sperimentazioni, la somministrazione di farmaci inibitori dell’asse Neuregulina-ERBB3-ERBB2, in particolare farmaci anti-ERBB2 già utilizzati in clinica per il trattamento di altri sottotipi tumorali, come potenziale strategia terapeutica per pazienti con carcinoma mammario basal-like/triplo-negativo.

Complimenti alla Dr.ssa Carmen Miano, ricercatrice postdoc del nostro gruppo di ricerca e prima firmataria dell’articolo, così come agli altri membri del nostro gruppo e ai collaboratori esterni che ci hanno aiutato e supportato nell’esecuzione degli esperimenti e nell’avanzamento del progetto.

Un doveroso ringraziamento ad #AIRC e #FondazioneCariplo per il supporto finanziario al progetto.

Vai all’articolo originale (in inglese): Miano C, Morselli A, Pontis F, Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Romaniello D, Tassinari R, Sgarzi M, Pantano E, Ventura C, Lauriola M, D’Uva G. NRG1/ERBB3/ERBB2 Axis Triggers Anchorage-Independent Growth of Basal-like/Triple-Negative Breast Cancer Cells. Cancers, 2022

Ottobre 8, 2021

La nostra pubblicazione (review) sulla cardiogenesi diretta come innovativa strategia rigenerativa del cuore è online!

È possibile risvegliare il potenziale rigenerativo cardiaco intrinseco dopo lesioni importanti, ad esempio indotte da infarto miocardico? Siamo lieti di condividere la nostra pubblicazione (review) su un approccio emergente, promettente e in rapida evoluzione per la rigenerazione del cuore basato sulla stimolazione della proliferazione delle cellule muscolari cardiache endogene.

Abstract: Despite considerable efforts carried out to develop stem/progenitor cell-based technologies aiming at replacing and restoring the cardiac tissue following severe damages, thus far no strategies based on adult stem cell transplantation have been demonstrated to efficiently generate new cardiac muscle cells. Intriguingly, dedifferentiation, and proliferation of pre-existing cardiomyocytes and not stem cell differentiation represent the preponderant cellular mechanism by which lower vertebrates spontaneously regenerate the injured heart. Mammals can also regenerate their heart up to the early neonatal period, even in this case by activating the proliferation of endogenous cardiomyocytes. However, the mammalian cardiac regenerative potential is dramatically reduced soon after birth, when most cardiomyocytes exit from the cell cycle, undergo further maturation, and continue to grow in size. Although a slow rate of cardiomyocyte turnover has also been documented in adult mammals, both in mice and humans, this is not enough to sustain a robust regenerative process. Nevertheless, these remarkable findings opened the door to a branch of novel regenerative approaches aiming at reactivating the endogenous cardiac regenerative potential by triggering a partial dedifferentiation process and cell cycle re-entry in endogenous cardiomyocytes. Several adaptations from intrauterine to extrauterine life starting at birth and continuing in the immediate neonatal period concur to the loss of the mammalian cardiac regenerative ability. A wide range of systemic and microenvironmental factors or cell-intrinsic molecular players proved to regulate cardiomyocyte proliferation and their manipulation has been explored as a therapeutic strategy to boost cardiac function after injuries. We here review the scientific knowledge gained thus far in this novel and flourishing field of research, elucidating the key biological and molecular mechanisms whose modulation may represent a viable approach for regenerating the human damaged myocardium.

Vai all’articolo originale (in inglese): : Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Pantano E, Miano C, Morelli MB and D’Uva G. Reawakening the intrinsic cardiac regenerative potential: molecular strategies to boost dedifferentiation and proliferation of endogenous cardiomyocytes. Frontiers in Cardiovascular Medicine – Cardiovascular Biologics and Regenerative Medicine, 2021

Maggio 10, 2018Maggio 10, 2018

Il nostro articolo sullo sviluppo del cuore è stato pubblicato su Nature!

Entusiasti di aver partecipato a questo progetto internazionale sullo sviluppo del cuore! Complimenti a Gonzalo del Monte Nieto e Richard Harvey!

Abstract: In vertebrate hearts, the ventricular trabecular myocardium develops as a sponge-like network of cardiomyocytes that is critical for contraction and conduction, ventricular septation, papillary muscle formation and wall thickening through the process of compaction. Defective trabeculation leads to embryonic lethality or non-compaction cardiomyopathy (NCC). There are divergent views on when and how trabeculation is initiated in different species. In zebrafish, trabecular cardiomyocytes extrude from compact myocardium, whereas in chicks, chamber wall thickening occurs before overt trabeculation. In mice, the onset of trabeculation has not been described, but is proposed to begin at embryonic day 9.0, when cardiomyocytes form radially oriented ribs. Endocardium–myocardium communication is essential for trabeculation, and numerous signalling pathways have been identified, including Notch and Neuregulin (NRG). Late disruption of the Notch pathway causes NCC5. Whereas it has been shown that mutations in the extracellular matrix (ECM) genes Has2 and Vcan prevent the formation of trabeculae in mice and the matrix metalloprotease ADAMTS1 promotes trabecular termination3, the pathways involved in ECM dynamics and the molecular regulation of trabeculation during its early phases remain unexplored. Here we present a model of trabeculation in mice that integrates dynamic endocardial and myocardial cell behaviours and ECM remodelling, and reveal new epistatic relationships between the involved signalling pathways. NOTCH1 signalling promotes ECM degradation during the formation of endocardial projections that are critical for individualization of trabecular units, whereas NRG1 promotes myocardial ECM synthesis, which is necessary for trabecular rearrangement and growth. These systems interconnect through NRG1 control of Vegfa, but act antagonistically to establish trabecular architecture. These insights enabled the prediction of persistent ECM and cardiomyocyte growth in a mouse NCC model, providing new insights into the pathophysiology of congenital heart disease.

Vai all’articolo originale (in inglese): Del Monte-Nieto G, Ramialison M, Adam AAS, Wu B, Aharonov A, D’Uva G, Bourke LM, Pitulescu ME, Chen H, de la Pompa JL, Shou W, Adams RH, Harten SK, Tzahor E, Zhou B and Harvey RP. Control of cardiac jelly dynamics by NOTCH1 and NRG1 defines the building plan for trabeculation. Nature, 2018

Marzo 13, 2018Maggio 10, 2018

Il nostro articolo sulla rigenerazione cardiaca è stato pubblicato su Stem Cell Reports!

Felici di aver contribuito a questo progetto internazionale sulla rigenerazione del cuore! Congratulationi a Diana Nascimento e al suo team!

Abstract: So far, opposing outcomes have been reported following neonatal apex resection in mice, questioning the validity of this injury model to investigate regenerative mechanisms. We performed a systematic evaluation, up to 180 days after surgery, of the pathophysiological events activated upon apex resection. In response to cardiac injury, we observed increased cardiomyocyte proliferation in remote and apex regions, neovascularization, and local fibrosis. In adulthood, resected hearts remain consistently shorter and display permanent fibrotic tissue deposition in the center of the resection plane, indicating limited apex regrowth. However, thickening of the left ventricle wall, explained by an upsurge in cardiomyocyte proliferation during the initial response to injury, compensated cardiomyocyte loss and supported normal systolic function. Thus, apex resection triggers both regenerative and reparative mechanisms, endorsing this injury model for studies aimed at promoting cardiomyocyte proliferation and/or downplaying fibrosis.

Vai all’articolo originale (in inglese): Sampaio-Pinto V, Rodrigues S, Laúndos T, Silva E, Nóvoa F, Silva A, Cerqueira R, Resende T, Pianca N, Leite-Moreira A, D’Uva G, Thorsteinsdóttir S, Pinto-do-Ó P, Santos Nascimento D. Neonatal Apex Resection Triggers Cardiomyocyte Proliferation, Neovascularization and Functional Recovery Despite Local Fibrosis. Stem Cell Report, 2018

Novembre 10, 2017Maggio 10, 2018

Il nostro articolo sul ruolo di CYP1B1 nello sviluppo del cancro è stato pubblicato su “Cancer Treatment Reviews”

Sommario: La chemioprevenzione del cancro è una strategia basata sull’uso di agenti sintetici, naturali o biologici per prevenire o ritardare lo sviluppo o la progressione dei tumori maligni. Abbiamo notato che molte sostanze fitochimiche (ovvero naturalmente presente in alcune piante) dotate di effetti anti-infiammatori e anti-angiogenici e recentemente proposte come strategie di chemioprevenzione, sono inibitori della famiglia 1B1 del citocromo P450 (CYP1B1), un enzima sovraespresso in un’ampia varietà di tumori e associato ad angiogenesi (ovvero lo sviluppo di nuovi vasi che possono aiutare a disseminare le cellule tumorali). A loro volta, varie citochine infiammatorie possono aumentare l’espressione di CYP1B1, suggerendo un ruolo chiave di CYP1B1 in un ciclo positivo di angiogenesi infiammatoria. Altre attività pro-tumorigeniche ben note di CYP1B1 si basano sulla bioattivazione di xenobiotici e ormoni steroidei nei loro derivati cancerogeni. Contrariamente ad osservazioni iniziali in vitro, studi in vivo hanno dimostrato un ruolo protettivo contro il cancro per gli altri membri della famiglia CYP1 (CYP1A1 e CYP1A2), suggerendo che la specificità degli inibitori della famiglia CYP1 deve essere attentamente considerata per lo sviluppo di potenziali strategie di chemioprevenzione. Studi recenti hanno anche proposto un ruolo di CYP1B1 in diversi tipi di cellule presenti nel microambiente tumorale, compresi fibroblasti, cellule endoteliali e globuli del sistema immunitario. Nel complesso, la nostro studio della letteratura attuale suggerisce un ciclo positivo tra citochine infiammatorie e CYP1B1, che a sua volta può giocare un ruolo chiave nell’angiogenesi del cancro, agendo sia su cellule tumorali che sul microambiente. Strategie che mirano all’inibizione specifica di CYP1B1 in più tipi di cellule possono tradursi in un approccio clinico alla chemioprevenzione e angioprevenzione.

In evidenza:
• CYP1B1 innesca la carcinogenesi attivando molecole esogene ed endogene a specie reattive.
• Altri membri della famiglia CYP1 giocano ruoli protettivi contro la formazione del tumore disintossicando da composti carcinogeni.
• CYP1B1 regola più tipi di cellule all’interno del microambiente cancerogeno, supportando un ciclo di angiogenesi infiammatoria.
• Diversi fitochimici chemiopreventivi sono potenti e specifici inibitori di CYP1B1.
• L’inibizione specifica di CYP1B1 potrebbe tradursi in approcci clinici di chemioprevenzione/angioprevenzione.

Vai all’articolo intero (in inglese): D’Uva G, Baci D, Albini A and Noonan DM. Cancer chemoprevention revisited: Cytochrome P450 family 1B1 as a target in the tumor and the microenvironment. Cancer Treatment Reviews, 2017

Settembre 30, 2016Luglio 7, 2017

La nostra ricerca su infiammazione e resistenza a terapie mirate su EGFR è stata pubblicata!

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) activates a robust signalling network to which colon cancer tumours often become addicted. Cetuximab, one of the monoclonal antibodies targeting this pathway, is employed to treat patients with colorectal cancer. However, many patients are intrinsically refractory to this treatment, and those who respond develop secondary resistance along time. Mechanisms of cancer cell resistance include either acquisition of new mutations or non genomic activation of alternative signalling routes. In this study, we employed a colon cancer model to assess potential mechanisms driving resistance to cetuximab. Resistant cells displayed increased ability to grow in suspension as colonspheres and this phenotype was associated with poorly organized structures. Factors secreted from resistant cells were causally involved in sustaining resistance, indeed administration to parental cells of conditioned medium collected from resistant cells was sufficient to reduce cetuximab efficacy. Among secreted factors, we report herein that a signature of inflammatory cytokines, including IL1A, IL1B and IL8, which are produced following EGFR pathway activation, was associated with the acquisition of an unresponsive phenotype to cetuximab in vitro. This signature correlated with lack of response to EGFR targeting also in patient-derived tumour xenografts. Collectively, these results highlight the contribution of inflammatory cytokines to reduced sensitivity to EGFR blockade and suggest that inhibition of this panel of cytokines in combination with cetuximab might yield an effective treatment strategy for CRC patients refractory to anti-EGFR targeting.

Vai all’articolo originale (in inglese) : Gelfo V, Rodia MT, Pucci M, Dall’Ora M, Santi S, Solmi R, Roth L, Lindzen M, Bonafè M, Bertotti A, Caramelli E, Lollini PL, Trusolino L, Yarden Y, D’Uva G* and Lauriola M. A module of inflammatory cytokines defines resistance of colorectal cancer to EGFR inhibitors. Oncotarget 2016 (*co-last author)

Dicembre 7, 2015Luglio 13, 2017

La nostra review sull’interazione tra ormoni steroidei e fattori di crescita è stata pubblicata su “Seminars in Cell & Developmental Biology”

I fattori di crescita attraverso i recettori tirosin chinasici (RTKs) della famiglia ERBB, insieme agli ormoni steroidei (SH) attraverso i recettori nucleari (NRs), sono importanti mediatori di processi cellulari. Le deregolazioni dei recettori della famiglia ERBB e degli ormoni steroidei sono alla base di numerose patologie, incluso il cancro, dimostrando così il ruolo centrale giocato da entrambi i sistemi.
Questa review riassume e approfondisce l’emergente interazione tra queste due importanti famiglie di recettori. Abbiamo descritto come questa interazione bidirezionale è organizzata, ovvero attraverso estese interazioni genomiche e non genomiche. Alla luce di studi recenti, abbiamo descritto come gli ormoni steroidei sono in grado di regolare finemente i “feedback loops” della segnalazione indotta dagli ERBBs, impattando così sulla risposta cellulare e fornendoci una nuova chiave per la comprensione della complessità dei processi biologici in condizioni fisiologiche e patologiche.
A nostro parere le interazioni tra ormoni steroidei e RTKs meritano di essere approfondite. Un approccio basato sulla biologia dei sistemi e tecnologie avanzate per l’analisi di tali interazioni potrebbero portare a grandi progressi nel campo della biologia molecolare, ponendo le basi per nuovi metodi di intervento farmacologico in numerose patologie, incluso il cancro.

Vai all’articolo intero (in inglese): D’Uva G* and Lauriola M*. Towards the emerging crosstalk: ERBB family and steroid hormones. Seminars in Cell & Developmental Biology, 2016 (*co-corresponding authors)

Giugno 13, 2015Luglio 13, 2017

Il nostro editoriale sulla rigenerazione cardiaca in Cell Cycle!

Lesioni cardiache, come quelle indotte da ischemia acuta, possono portare ad insufficienza cardiaca, la patologia cardiaca più comune e importante problema di salute in tutto il mondo. Questo è dovuto principalmente all’incapacità del cuore dei mammiferi di rigenerarsi dopo una lesione. Lo sviluppo di strategie per favorire i processi di rigenerazione cardiaca nell’uomo è quindi clinicamente indispensabile.

Vai all’editoriale: D’Uva G and Tzahor E. The key roles of ERBB2 in cardiac regeneration. Cell Cycle, 2015

Aprile 6, 2015Marzo 19, 2018

La nostra ricerca sulla rigenerazione cardiaca è stata pubblicata su Nature Cell Biology!

The murine neonatal heart can regenerate after injury through cardiomyocyte (CM) proliferation, although this capacity markedly diminishes after the first week of life. Neuregulin-1 ( NRG1) administration has been proposed as a strategy to promote cardiac regeneration. Here, using loss- and gain-of-function genetic tools, we explore the role of the NRG1 co-receptor ERBB2 in cardiac regeneration. NRG1-induced CM proliferation diminished one week after birth owing to a reduction in ERBB2 expression. CM-specific Erbb2 knockout revealed that ERBB2 is required for CM proliferation at embryonic/neonatal stages. Induction of a constitutively active ERBB2 (ca ERBB2) in neonatal, juvenile and adult CMs resulted in cardiomegaly, characterized by extensive CM hypertrophy, dedifferentiation and proliferation, differentially mediated by ERK, AKT and GSK3β/ β-catenin signalling pathways. Transient induction of ca ERBB2 following myocardial infarction triggered CM dedifferentiation and proliferation followed by redifferentiation and regeneration. Thus, ERBB2 is both necessary for CM proliferation and sufficient to reactivate postnatal CM proliferative and regenerative potentials.

Vai all’articolo originale (in inglese): Gabriele D’Uva, Alla Aharonov, Mattia Lauriola, David Kain, Yfat Yahalom-Ronen, Silvia Carvalho, Karen Weisinger, Elad Bassat, Dana Rajchman, Oren Yifa, Marina Lysenko, Tal Konfino, Julius Hegesh, Ori Brenner, Michal Neeman, Yosef Yarden, Jonathan Leor, Rachel Sarig, Richard P Harvey and Eldad Tzahor. ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature Cell Biology, 2015