rigenerazione cardiaca Archives

Ottobre 8, 2021

La nostra pubblicazione (review) sulla cardiogenesi diretta come innovativa strategia rigenerativa del cuore è online!

È possibile risvegliare il potenziale rigenerativo cardiaco intrinseco dopo lesioni importanti, ad esempio indotte da infarto miocardico? Siamo lieti di condividere la nostra pubblicazione (review) su un approccio emergente, promettente e in rapida evoluzione per la rigenerazione del cuore basato sulla stimolazione della proliferazione delle cellule muscolari cardiache endogene.

Abstract: Despite considerable efforts carried out to develop stem/progenitor cell-based technologies aiming at replacing and restoring the cardiac tissue following severe damages, thus far no strategies based on adult stem cell transplantation have been demonstrated to efficiently generate new cardiac muscle cells. Intriguingly, dedifferentiation, and proliferation of pre-existing cardiomyocytes and not stem cell differentiation represent the preponderant cellular mechanism by which lower vertebrates spontaneously regenerate the injured heart. Mammals can also regenerate their heart up to the early neonatal period, even in this case by activating the proliferation of endogenous cardiomyocytes. However, the mammalian cardiac regenerative potential is dramatically reduced soon after birth, when most cardiomyocytes exit from the cell cycle, undergo further maturation, and continue to grow in size. Although a slow rate of cardiomyocyte turnover has also been documented in adult mammals, both in mice and humans, this is not enough to sustain a robust regenerative process. Nevertheless, these remarkable findings opened the door to a branch of novel regenerative approaches aiming at reactivating the endogenous cardiac regenerative potential by triggering a partial dedifferentiation process and cell cycle re-entry in endogenous cardiomyocytes. Several adaptations from intrauterine to extrauterine life starting at birth and continuing in the immediate neonatal period concur to the loss of the mammalian cardiac regenerative ability. A wide range of systemic and microenvironmental factors or cell-intrinsic molecular players proved to regulate cardiomyocyte proliferation and their manipulation has been explored as a therapeutic strategy to boost cardiac function after injuries. We here review the scientific knowledge gained thus far in this novel and flourishing field of research, elucidating the key biological and molecular mechanisms whose modulation may represent a viable approach for regenerating the human damaged myocardium.

Vai all’articolo originale (in inglese): : Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Pantano E, Miano C, Morelli MB and D’Uva G. Reawakening the intrinsic cardiac regenerative potential: molecular strategies to boost dedifferentiation and proliferation of endogenous cardiomyocytes. Frontiers in Cardiovascular Medicine – Cardiovascular Biologics and Regenerative Medicine, 2021

Aprile 13, 2018Aprile 13, 2018

Opportunità di research fellowship nel nostro lab

Stiamo reclutando un research fellow presso Fondazione MultiMedica ONLUS (Milano). Il contratto previsto è per 1 anno, partendo da Giugno 2018, e potenzialmente rinnovabile per un totale di tre anni.
Il progetto è finanziato da Fondazione Cariplo e le ricerche saranno condotte nel nostro laboratorio, a cavallo tra i campi di ricerca delcancro, cardiotossicità di farmaci antitumorali e rigenerazione cardiaca.

Il research fellows selezionato svilupperà un progetto su meccanismi di riparo cardiotossicità delle terapie anti-tumorali. La cardiotossicità è un effetto collaterale comune della chemioterapia e delle terapie a bersaglio molecolare, con un forte impatto sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza globale, indipendentemente dalla prognosi oncologica. L’obiettivo è quello di sviluppare strategie per ridurre gli effetti collaterali cardiotossici delle attuali terapie anti-tumorali, implementando allo stesso tempo la loro efficacia. Utilizzando colture in vitro di cellule del carcinoma mammario e di cardiomiociti primari di topo, le attività di ricerca si concentreranno sul ruolo di specifici fattori di crescita e recettori nella regolazione dello stato di differenziamento cellulare, e il loro impatto su crescita tumorale ed effetti cardiotossici. Saranno inoltre condotte analisi in vivo su modelli murini.

Requisiti dei candidati: E’ necessario un background di biologia molecolare, cellulare e biochimica, ovvero Laurea magistrale in Biotecnologie, Biologia o similari. I candidati devono avere almeno un anno di esperienza in laboratori di ricerca. E’ richiesta familiarità con tecniche standard di biologia molecolare e cellulare (Real time PCR, Western Blotting, Immunofluorescenza …), così come esperienza nel campo della biologia cardiaca e/o del tumore. E’ richiesta passione per la scienza così come un atteggiamento positivo verso la soluzione dei problemi al fine di perseguire progetti tecnicamente impegnativi e intellettualmente stimolanti in laboratorio.

Altri criteri: Il titolo di Dottorato di ricerca non è richiesto, ma è valutato positivamente. Eventuale esperienza in procedure per induzione di danno cardiaco in modelli murini (da agenti cardiotossici o infarto miocardico), così come nell’elaborazione di dataset derivanti da microarray o RNA-seq sono altri elementi considerati molto positivamente.

Come presentare domanda: i candidati interessati possono inviare il proprio CV (in lingua inglese o italiano) tramite email con oggetto “Research fellowships at Fondazione MultiMedica ONLUS” al Dr. Gabriele D’Uva (gabriele.duva@multimedica.it). Una o più lettere di raccomandazione sono benvenute, anche se non strettamente necessarie. Le interviste saranno condotte fino a quando la borsa di studio sarà assegnata.

Pubblicazioni relative al progetto:
D’Uva G et al., ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature Cell Biology, 2015
D’Uva G and Tzahor E, The key roles of ERBB2 in cardiac regeneration. Cell Cycle. 2015
Yutzey KE. Regenerative biology: Neuregulin 1 makes heart muscle. Nature, 2015 (News & Views on our article)
D’Uva G and Lauriola M, Towards the emerging cross-talk: ERBB family and steroid hormones. Seminars in Cell and Developmental Biology, 2016

Marzo 13, 2018Maggio 10, 2018

Il nostro articolo sulla rigenerazione cardiaca è stato pubblicato su Stem Cell Reports!

Felici di aver contribuito a questo progetto internazionale sulla rigenerazione del cuore! Congratulationi a Diana Nascimento e al suo team!

Abstract: So far, opposing outcomes have been reported following neonatal apex resection in mice, questioning the validity of this injury model to investigate regenerative mechanisms. We performed a systematic evaluation, up to 180 days after surgery, of the pathophysiological events activated upon apex resection. In response to cardiac injury, we observed increased cardiomyocyte proliferation in remote and apex regions, neovascularization, and local fibrosis. In adulthood, resected hearts remain consistently shorter and display permanent fibrotic tissue deposition in the center of the resection plane, indicating limited apex regrowth. However, thickening of the left ventricle wall, explained by an upsurge in cardiomyocyte proliferation during the initial response to injury, compensated cardiomyocyte loss and supported normal systolic function. Thus, apex resection triggers both regenerative and reparative mechanisms, endorsing this injury model for studies aimed at promoting cardiomyocyte proliferation and/or downplaying fibrosis.

Vai all’articolo originale (in inglese): Sampaio-Pinto V, Rodrigues S, Laúndos T, Silva E, Nóvoa F, Silva A, Cerqueira R, Resende T, Pianca N, Leite-Moreira A, D’Uva G, Thorsteinsdóttir S, Pinto-do-Ó P, Santos Nascimento D. Neonatal Apex Resection Triggers Cardiomyocyte Proliferation, Neovascularization and Functional Recovery Despite Local Fibrosis. Stem Cell Report, 2018

Novembre 16, 2017Gennaio 8, 2018

Simposio sulla rigenerazione cardiaca 2017

Stiamo organizzando un “Symposio sulla rigenerazione cardiaca: Stimolazione diretta della cardiogenesi come una nuova strategia per il trattamento dell’insufficienza cardiaca”. La conferenza sarà ospitata dalla nostra istituzione (Polo Scientifico e tecnologico, IRCCS MultiMedica, Milano) il 16 Novemre 2017. I relatori invitati includono i nostri collaboratori e leader internazionali nel campo della rigenerazione cardiaca, ovvero il Prof. E.Tzahor (Weizmann Institute, Israel), il Prof. J.Bakkers (Hubrecht Institute, The Netherlands) e il Prof. Gilbert Weidinger (Ulm University, Germany).

Maggio 1, 2017Gennaio 15, 2018

D’Uva lab riceve il grant europeo ERA-CVD sulle malattie cardiovascolari

Felicissimi di aver vinto il grant “ERA-CVD Call 2016 for Transnational Research Projects on Cardiovascular Diseases” del Programma Horizon 2020 dell’Unione Europea. Questo grant ci da la possibilità di avviare il nostro lab in Italia, nell’IRCCS MultiMedica di Milano!

Il progetto, in collaborazione con l’Hubrecht Institute (Olanda), Ulm University (Germania) and Weizmann Institute of Science (Israele), si propone di investigare la rigenerazione cardiaca tramite un approccio comparativo tra diverse specie.

Ischemic heart disease, such as myocardial infarction, causes a massive loss of cardiomyocytes and leads to the formation of fibrotic scar tissue, resulting in impaired cardiac function and ultimately, heart failure. Recently, it has been demonstrated that myocardium is naturally regenerated in the human heart. However, the rate of replacement is too low to repair large areas of damaged myocardium. Stimulating the very low intrinsic proliferation rate of cardiomyocytes is a promising strategy for cardiac repair in patients with heart failure. To identify such repair signals, this project will use zebrafish, where cardiomyocyte regeneration occurs naturally, and mice, where it does not. Different possible reasons for the difference in the regenerative capacity of lower vertebrate versus mammals will be explored. The goal is to develop regenerative medicine strategies based on endogenous cardiomyocyte capacities.

Aprile 6, 2015Marzo 19, 2018

La nostra ricerca sulla rigenerazione cardiaca è stata pubblicata su Nature Cell Biology!

The murine neonatal heart can regenerate after injury through cardiomyocyte (CM) proliferation, although this capacity markedly diminishes after the first week of life. Neuregulin-1 ( NRG1) administration has been proposed as a strategy to promote cardiac regeneration. Here, using loss- and gain-of-function genetic tools, we explore the role of the NRG1 co-receptor ERBB2 in cardiac regeneration. NRG1-induced CM proliferation diminished one week after birth owing to a reduction in ERBB2 expression. CM-specific Erbb2 knockout revealed that ERBB2 is required for CM proliferation at embryonic/neonatal stages. Induction of a constitutively active ERBB2 (ca ERBB2) in neonatal, juvenile and adult CMs resulted in cardiomegaly, characterized by extensive CM hypertrophy, dedifferentiation and proliferation, differentially mediated by ERK, AKT and GSK3β/ β-catenin signalling pathways. Transient induction of ca ERBB2 following myocardial infarction triggered CM dedifferentiation and proliferation followed by redifferentiation and regeneration. Thus, ERBB2 is both necessary for CM proliferation and sufficient to reactivate postnatal CM proliferative and regenerative potentials.

Vai all’articolo originale (in inglese): Gabriele D’Uva, Alla Aharonov, Mattia Lauriola, David Kain, Yfat Yahalom-Ronen, Silvia Carvalho, Karen Weisinger, Elad Bassat, Dana Rajchman, Oren Yifa, Marina Lysenko, Tal Konfino, Julius Hegesh, Ori Brenner, Michal Neeman, Yosef Yarden, Jonathan Leor, Rachel Sarig, Richard P Harvey and Eldad Tzahor. ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature Cell Biology, 2015