I glucocorticoidi come freno ai fattori rigenerativi cardiaci: una nuova strategia terapeutica

Siamo entusiasti di annunciare la nostra nuova pubblicazione su Nature Cardiovascular Research, in cui descriviamo una strategia innovativa per potenziare la rigenerazione del cuore attraverso il blocco del recettore dei glucocorticoidi.

Nel nostro studio dimostriamo che i glucocorticoidi, ormoni steroidei fisiologicamente presenti in circolo, svolgono un ruolo chiave nel limitare la risposta dei cardiomiociti ai principali fattori di crescita e citochine rigenerative. In particolare, mostriamo che questi ormoni agiscono come un vero e proprio freno ormonale, contribuendo alla perdita della capacità rigenerativa del cuore nelle fasi postnatali avanzate e nell’età adulta.

Un risultato centrale del nostro lavoro è la dimostrazione che il blocco farmacologico del recettore dei glucocorticoidi è in grado di rimuovere questo freno, ripristinando la capacità dei cardiomiociti di rispondere agli stimoli proliferativi. Questo approccio consente di potenziare in modo sostanziale l’efficacia delle terapie rigenerative basate su fattori di crescita, anche in cuori maturi.

Nei modelli preclinici, abbiamo inoltre osservato che la combinazione tra un antagonista del recettore dei glucocorticoidi e un fattore rigenerativo produce risultati nettamente superiori rispetto ai singoli trattamenti. Questo effetto risulta particolarmente rilevante anche in contesti di danno cardiaco associato a terapie oncologiche con antracicline, dove l’approccio combinato ha migliorato la sopravvivenza dei cardiomiociti e preservato la funzione cardiaca.

Nel complesso, riteniamo che questi risultati aprano nuove prospettive per lo sviluppo di approcci terapeutici combinati mirati alla rigenerazione del tessuto cardiaco e che, se validati clinicamente, potrebbero avere un impatto significativo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Congratulazioni a Silvia Da Pra e Stefano Boriati, ricercatrice post-dottorato e dottorando del nostro gruppo, che hanno svolto la maggior parte delle attività sperimentali, e grazie a tutti i membri del team Carmen Miano, Francesca Sacchi, Chiara Bongiovanni, Irene Del Bono and Nicola Pianca per il loro contributo. Ringraziamo inoltre i collaboratori che sono stati fondamentali per il successo di questo progetto, in particolare i gruppi di ricerca guidati da Eldad Tzahor (Weizmann Institute of Science, Israele), Catherine Wilson (Università di Cambridge, Regno Unito), Mattia Lauriola e Carlo Ventura (Università di Bologna, Italia).

Vai all’articolo completo: : Da Pra S, Boriati S, Miano M, Sacchi F,  Batho C,  Bongiovanni C, Del Bono I, Aharonov A, Pianca N, Tassinari R, Dahir R, Ventura C, Lauriola M, Tzahor E, Wilson C & D’Uva G. Harnessing glucocorticoid receptor antagonism to enhance the efficacy of cardiac regenerative growth factors and cytokines : Nature Cardiovascular Research 2026

Accesso in sola lettura all’articolo (nessun abbonamento richiesto): https://rdcu.be/e2EN0

La nostra pubblicazione (review) sulla cardiotossicità è online!

Alcuni farmaci antitumorali possono purtroppo indurre effetti collaterali sul cuore. Questo fenomeno, chiamato cardiotossicità, nei casi gravi può ridurre la qualità ed aspettativa di vita di pazienti malati di cancro, indipendentemente dal quadro clinico oncologico.

La buona notizia è che i complessi meccanismi molecolari responsabili di questi effetti in classi differenti di farmaci antitumorali stanno cominciando ad emergere, e grazie a ciò cominciano ad essere proposti potenziali approcci terapeutici per proteggere il cuore da questi effetti.

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Abstract: Chemotherapy and targeted therapies have significantly improved the prognosis of oncology patients. However, these antineoplastic treatments may also induce adverse cardiovascular effects, which may lead to acute or delayed onset of cardiac dysfunction. These common cardiovascular complications, commonly referred to as cardiotoxicity, not only may require the modification, suspension, or withdrawal of life-saving antineoplastic therapies, with the risk of reducing their efficacy, but can also strongly impact the quality of life and overall survival, regardless of the oncological prognosis. The onset of cardiotoxicity may depend on the class, dose, route, and duration of administration of anticancer drugs, as well as on individual risk factors. Importantly, the cardiotoxic side effects may be reversible, if cardiac function is restored upon discontinuation of the therapy, or irreversible, characterized by injury and loss of cardiac muscle cells. Subclinical myocardial dysfunction induced by anticancer therapies may also subsequently evolve in symptomatic congestive heart failure. Hence, there is an urgent need for cardioprotective therapies to reduce the clinical and subclinical cardiotoxicity onset and progression and to limit the acute or chronic manifestation of cardiac damages. In this review, we summarize the knowledge regarding the cellular and molecular mechanisms contributing to the onset of cardiotoxicity associated with common classes of chemotherapy and targeted therapy drugs. Furthermore, we describe and discuss current and potential strategies to cope with the cardiotoxic side effects as well as cardioprotective preventive approaches that may be useful to flank anticancer therapies.

Vai all’articolo originale (in inglese): Morelli MB, Miano C, Bongiovanni C, Sacchi F, Da Pra S, Lauriola M and D’Uva G. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms and Strategies for Cardioprotection. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2022

Opportunità di research fellowship nel nostro lab

Stiamo reclutando un research fellow presso Fondazione MultiMedica ONLUS (Milano). Il contratto previsto è per 1 anno, partendo da Giugno 2018, e potenzialmente rinnovabile per un totale di tre anni.
Il progetto è finanziato da Fondazione Cariplo e le ricerche saranno condotte nel nostro laboratorio, a cavallo tra i campi di ricerca delcancro, cardiotossicità di farmaci antitumorali e rigenerazione cardiaca.

Il research fellows selezionato svilupperà un progetto su meccanismi di riparo cardiotossicità delle terapie anti-tumorali. La cardiotossicità è un effetto collaterale comune della chemioterapia e delle terapie a bersaglio molecolare, con un forte impatto sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza globale, indipendentemente dalla prognosi oncologica. L’obiettivo è quello di sviluppare strategie per ridurre gli effetti collaterali cardiotossici delle attuali terapie anti-tumorali, implementando allo stesso tempo la loro efficacia. Utilizzando colture in vitro di cellule del carcinoma mammario e di cardiomiociti primari di topo, le attività di ricerca si concentreranno sul ruolo di specifici fattori di crescita e recettori nella regolazione dello stato di differenziamento cellulare, e il loro impatto su crescita tumorale ed effetti cardiotossici. Saranno inoltre condotte analisi in vivo su modelli murini.

Requisiti dei candidati: E’ necessario un background di biologia molecolare, cellulare e biochimica, ovvero Laurea magistrale in Biotecnologie, Biologia o similari. I candidati devono avere almeno un anno di esperienza in laboratori di ricerca. E’ richiesta familiarità con tecniche standard di biologia molecolare e cellulare (Real time PCR, Western Blotting, Immunofluorescenza …), così come esperienza nel campo della biologia cardiaca e/o del tumore. E’ richiesta passione per la scienza così come un atteggiamento positivo verso la soluzione dei problemi al fine di perseguire progetti tecnicamente impegnativi e intellettualmente stimolanti in laboratorio.

Altri criteri: Il titolo di Dottorato di ricerca non è richiesto, ma è valutato positivamente. Eventuale esperienza in procedure per induzione di danno cardiaco in modelli murini (da agenti cardiotossici o infarto miocardico), così come nell’elaborazione di dataset derivanti da microarray o RNA-seq sono altri elementi considerati molto positivamente.

Come presentare domanda: i candidati interessati possono inviare il proprio CV (in lingua inglese o italiano) tramite email con oggetto “Research fellowships at Fondazione MultiMedica ONLUS” al Dr. Gabriele D’Uva (gabriele.duva@multimedica.it). Una o più lettere di raccomandazione sono benvenute, anche se non strettamente necessarie. Le interviste saranno condotte fino a quando la borsa di studio sarà assegnata.

Pubblicazioni relative al progetto:
D’Uva G et al., ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature Cell Biology, 2015
D’Uva G and Tzahor E, The key roles of ERBB2 in cardiac regeneration. Cell Cycle. 2015
Yutzey KE. Regenerative biology: Neuregulin 1 makes heart muscle. Nature, 2015 (News & Views on our article)
D’Uva G and Lauriola M, Towards the emerging cross-talk: ERBB family and steroid hormones. Seminars in Cell and Developmental Biology, 2016